研究人员解开了潜伏的弥散性乳腺肿瘤细胞背后长期存在的谜团

　　潜伏多年、甚至数十年的弥散性乳腺肿瘤细胞背后的长期谜团，以及是什么激活了它们，或许已经解开了。美国能源部(DOE)劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员已经确定了微血管周围的微环境——组织内运输血液的小血管——是休眠癌细胞居住的生态位。当这些血管开始发芽时，新的尖端会产生分子，将休眠的癌细胞转化为转移性肿瘤。

　　在少数但数量可观的乳腺癌患者中，癌细胞可以通过血液从乳腺组织转移到身体其他部位的继发部位，在那里它们可能保持休眠状态，在临床上不被发现，在很长一段时间之后，突然转移。即使不是不可能，也很难预测是否以及何时会发生转移。

　　细胞生物学家Mina Bissell说:“我们的研究表明，一个稳定的微血管系统构成了一个休眠的生态位，而一个发芽的新血管系统则引发了微转移性的生长。”“发芽意味着与组织生长同时发生，但如果肿瘤细胞碰巧在错误的时间出现在错误的地方，那么它就会受到尖端细胞沉积的因素的影响，开始生长。”

　　Bissell是伯克利实验室生命科学部的杰出科学家，是世界上最重要的乳腺癌研究人员之一。她是该杂志上一篇描述这项研究的论文的两位通讯作者之一——另一位是生物工程师、比塞尔研究小组成员赛勒斯·加贾尔(Cyrus Ghajar)。这篇论文的题目是“血管周围生态位调节乳腺肿瘤休眠”。

　　Bissell说:“一些患者可能在几个月内经历转移性复发，其他患者可能在几年甚至几十年内没有远处复发。”“最近发现的肿瘤促进环境，被称为转移性生态位，在播散性肿瘤细胞到达之前或之后建立在远处的部位，可以解释早期复发的癌细胞，但在晚期复发的人群中，肿瘤细胞从播散到临床可检测到的时间做了什么一直是一个大问题。”

　　Bissell和她的小组先前的研究表明，基底膜，即包围乳腺和其他上皮组织的细胞外基质蛋白的薄层，提供了一个微环境，可以诱导正常上皮细胞和休眠的肿瘤细胞安静下来。考虑到乳腺癌细胞在向继发部位(乳腺肿瘤最常转移的地方——肺、骨髓、大脑和肝脏)转移的过程中，必须首先通过基底膜微血管系统，Ghajar和Bissell怀疑基底膜可能是远处器官中休眠生态位的主要组成部分。

　　为了验证这一观点，研究人员利用了两种人类乳腺癌转移的小鼠模型，发现潜伏的播散性肿瘤细胞存在于肺、骨髓和脑组织的微血管膜上。为了确定内皮细胞——排列在血管内表面的细胞——是否直接影响乳腺癌细胞的生长，他们随后创建了独特的肺和骨髓微血管壁龛的器官型模型，其中内皮细胞在培养中形成血管样结构，就像在原始器官中一样。当肿瘤细胞被放置在这些血管样结构的顶部时，研究人员的体内观察被复制。

　　通过他们的器官型模型，Ghajar、Bissell和他们的合作者发现，在稳定的微血管系统中普遍存在的凝血反应蛋白-1，通过抑制乳腺癌细胞的生长，创造了一个休眠的生态位。然而，当这些血细胞的尖端开始发芽时，新生脉管系统中的凝血反应蛋白-1让位于tgf - β 1和骨膜蛋白，将其转变为转移性生态位，不仅允许而且加速了乳腺癌细胞的生长。

　　“我们的研究是第一个从细胞和分子的角度来定义休眠生态位的研究，有趣的是，罪魁祸首是我们通常认为是被动旁观者的组织——微血管内皮，”Ghajar说。“此外，我们表明，就像大多数(如果不是全部的话)生物过程一样，体内平衡是关键。在这种情况下，破坏稳定的血管内皮会破坏这种休眠的生态位，并促进微环境的形成，从而引发微转移性生长。”

　　Ghajar说，他们的发现令人惊讶，因为“不仅在新生血管尖端失去了生长抑制，而且还增加了肿瘤促进。我们从来不知道内皮细胞有如此独特的分泌或沉积特征，更不用说表明这些特征实际上有利于肿瘤的生长。”

　　鉴定基底膜微血管中的休眠壁龛以及这些壁龛如何在新血管中转移对未来的乳腺癌治疗具有重要意义。

　　“我们的发现指出了在转移性疾病发生之前就控制它的治疗方法，”Ghajar说。“潜伏的播散性肿瘤可能是定时炸弹，但现在我们知道了一些触发因素，有可能开发出确保播散性癌细胞保持休眠状态的疗法，或者在它们形成全面转移之前根除这些细胞的其他疗法。”

　　为这项研究开发的独特的器官型模型也为未来的治疗研究带来了希望。

　　Ghajar说:“我们的器官型模型展示了微环境的力量，表明正常细胞在其天然结构中自然地引导完全恶性的、基因典型的异常肿瘤细胞进入静止状态。”

　　“在未来，我们的模型应该提供强大的工具来筛选影响肿瘤休眠和转移的疗法，并且还应该提供一个平台来解决休眠背后的其他生物学奥秘。”

　　Ghajar, Bissell和他们的合作者现在正在研究乳腺癌肿瘤的这些结果是否也适用于其他类型的肿瘤和其他继发组织。他们也在寻找其他组织特有的导致肿瘤休眠的独特机制。